硝酸甘油的出現(xiàn)使得一氧化氮（NO）在心臟治療方面被廣泛應(yīng)用，硝酸甘油作為心梗急救的一線用藥，每年救治上萬個(gè)病人，而作為同樣重要的內(nèi)源性氣體分子一氧化碳（CO），卻由于給藥困難一直無法得到應(yīng)用。日前，四川大學(xué)華西醫(yī)院轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)中心、麻醉與危重急救研究室柯博文與周誠副研究員目前成功開發(fā)了全世界第一個(gè)一氧化碳小分子藥物 ，研究成果發(fā)表在國際頂級(jí)刊物《Angew.Chem.Int.Ed.》，該藥或?qū)τ谛姆螐?fù)蘇、結(jié)腸炎、腫瘤的治療等有明顯作用。

世界第一個(gè)一氧化碳小分子藥物

打開了氣體藥物開發(fā)的創(chuàng)新大門

四川大學(xué)華西醫(yī)院轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)中心、麻醉與危重急救研究室柯博文介紹，一氧化碳的重要性絕對(duì)與一氧化氮可以媲美，這個(gè)氣體分子已被研究證明具有多種重要生理作用和潛在藥理活性，如抗炎、抗菌、抗腫瘤以及顯著提高器官移植中受體的存活率等。然而，一氧化碳?xì)怏w的輸送有很多不可控的因素，如劑量控制、靶向輸送、病人肺功能的個(gè)體差異性等使得一氧化碳?xì)怏w的臨床轉(zhuǎn)化異常困難，而課題組在國際上首次提出了利用“Click Chemistry”分子內(nèi)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)藥物一氧化碳可控釋放的設(shè)計(jì)，并成功開發(fā)了全世界第一個(gè)一氧化碳前藥。

柯博文介紹，“前藥”是指該藥本身不起作用，但是到了體內(nèi)會(huì)釋放出另外一個(gè)分子，而這個(gè)分子則是對(duì)疾病產(chǎn)生作用?？虏┪恼f，過去也有很多人都在做關(guān)于一氧化碳用藥的研究，但是都沒有成功，而在大多普通人心里，提起一氧化碳首先想到的則是“中毒”。“其實(shí)人的身體里面每天都會(huì)產(chǎn)生十毫升左右的一氧化碳，一氧化碳和一氧化氮在人體內(nèi)都有很重要的作用，這一點(diǎn)可以說是顛覆了我們普通人對(duì)一氧化碳的認(rèn)識(shí)。”

柯博文表示，很久之前，已經(jīng)有人研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙人群里面，結(jié)腸炎預(yù)后變得更好，發(fā)病率更低，原因就是因?yàn)槲鼰熖岣咭谎趸荚谌梭w內(nèi)的水平，從而可能對(duì)疾病起到了一定的效果。而為什么一氧化碳沒有像一氧化氮一樣被廣泛應(yīng)用？因?yàn)橐谎趸細(xì)怏w的輸送有許多不可控的因素，比如劑量的控制、精準(zhǔn)的靶向輸送、病人肺功能個(gè)體差異，都是一氧化碳?xì)怏w臨床轉(zhuǎn)化的瓶頸所在。

“所以從科學(xué)性角度來講，我們不是做了一個(gè)發(fā)現(xiàn)，而是解決了一個(gè)問題。過去大家都知道一氧化碳有用，卻不知道怎么用，而我們解決的就是這關(guān)鍵的技術(shù)問題?！笨虏┪恼f。

已在四個(gè)動(dòng)物模型上實(shí)驗(yàn)

對(duì)結(jié)腸炎、心肺復(fù)蘇、敗血癥和化療心臟毒性有治療和保護(hù)作用

目前，課題組已經(jīng)在四個(gè)動(dòng)物模型上得到驗(yàn)證，一氧化碳前藥對(duì)于包括心肺復(fù)蘇、結(jié)腸炎、腫瘤疾病、敗血癥都有很好的效果?！霸谛∈蠼Y(jié)腸炎模型中，藥物表現(xiàn)出極強(qiáng)的抗炎活性和顯著的治療效果，釋放的一氧化碳能明顯提高結(jié)腸炎小鼠的生存率?！笨虏┪恼f，除了把一氧化碳做成藥物以外，他們還解決了如何控制一氧化碳的釋放速度。“控制藥物在體內(nèi)的釋放速度，其速度可以是幾分鐘，幾個(gè)小時(shí)甚至幾天。解決了釋放速度的問題，就可以根據(jù)不同的需求，不同適應(yīng)癥，來針對(duì)性解決疾病的問題?！焙?jiǎn)單來說，假如患者是慢性炎癥，需要很慢的釋放，就控制到他需要的速度；而如果是結(jié)腸炎，需要每天給藥，可以控制到幾個(gè)小時(shí)來釋放。

研究8年、試驗(yàn)4000余次

“這只是剛剛開始”

柯博文介紹，該項(xiàng)目是與美國一所大學(xué)共同研究的。他從2009年到美國之后開始課題研究，2013年回國之后，項(xiàng)目繼續(xù)在華西醫(yī)院進(jìn)行?！八械乃幬?，在動(dòng)物身上有效，但是到人體上不一定有效，所以對(duì)于我們來說，現(xiàn)在的工作才剛剛開始，之后到臨床階段還有很長(zhǎng)一段路要走。”

8年時(shí)間，4000余次不停的試驗(yàn)，才有了今天的成果。柯博文說，為了實(shí)驗(yàn)不同成分的物質(zhì)是否真的會(huì)產(chǎn)生一氧化碳，他曾經(jīng)做了一個(gè)最簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)：用一個(gè)一氧化碳報(bào)警器，將大型燒杯同時(shí)罩住試驗(yàn)試管和報(bào)警器，“報(bào)警器響了，我們就知道有一氧化碳?！焙蛿?shù)以千計(jì)的物質(zhì)“八年抗戰(zhàn)”，柯博文說，很難，但也很有趣，因?yàn)楹芏喾椒ǘ际侨碌?。“我希望有一天該藥能用到病人身上，去治療更多的人，讓它真正意義的從‘毒藥’變成良藥。”那么，該藥多久可以用于臨床呢？柯博文說，下一步，一氧化碳小分子藥將會(huì)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，“有的藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上有效，但臨床試驗(yàn)的效果可能會(huì)不一樣?！笨虏┪恼f，這仍需要進(jìn)一步更多的試驗(yàn)和長(zhǎng)時(shí)間的等待。（宋雅婷）